免疫細胞基因編輯給癌癥和艾滋病帶來希望

人類中的很多突變都與基因突變相關。例如，白化病是因為酪氨酸酶基因上的點突變導致酪氨酸酶功能異常，從而導致了黑色素合成障礙。還有一些病癥涉及到多種基因突變導致的功能障礙。如果能夠使用某種的基因編輯方法，修補這些基因突變，從理論上講，就可以一定程度緩解病情。而人類T細胞的基因突變導致其功能異常，會導致很多病癥的出現或者加重。針對T細胞的基因改造，對于癌癥的免疫治療、艾滋病、免疫缺陷病、自身免疫病，都可能會帶來新的希望。美國加州舊金山的科學家們使用CRISPR/Cas9系統成功改造了人類T細胞基因組，相關進展發表在《美國科學院院刊》。他們利用Cas9對初級淋巴細胞的成功改造，是基因工程治療真正用于疾病治療的開端，具有里程碑式的意義。

針對T淋巴細胞的基因改造的設想早已提出，并且從理論上，科學家們認為改造T淋巴細胞可能可以用于癌癥等多種疾病的治療。然而，改造T淋巴細胞的基因組并非易事，只有很少的細胞能夠完成基因組編輯。基因改造系統需要敲除T淋巴細胞內的一些基因，加入一些基因進入基因組，還需要修復一些突變的基因位點。的這個研究，使用Cas9系統，引起CXCR4蛋白的編碼基因被隨機插入堿基或者堿基丟失突變，而表達降低。這種CXCR4蛋白是HIV病毒識別T淋巴細胞的關鍵因子。而且，他們還使用Cas9系統引入堿基突變，可以在初級淋巴細胞中改造CXCR4和PD-1的基因。可以導致這兩種蛋白質表達下降。PD-1蛋白的表達下降可以導致T淋巴細胞更好地識別惡性癌細胞，增加免疫系統的抗癌能力。實驗使用的Cas9系統的核酸酶（RNPs）是在細胞外組裝完成的，然后使用電擊穿孔的方法，導致細胞膜增加通透性，核酸酶進入細胞后完成基因改造。

通過Cas9改造后，有大約40%的細胞CXCR4蛋白表達下調。使用深度測序的方法分析這些細胞的基因組發現，他們的Cas9改造實現了20%的基因編輯效率。即使用50pmol和100pmol的同源定向修復模板（HDR），分別可以到達22%和18%的細胞被成功改造并蛋白表達下降。這表明了這個系統可以很完成針對T淋巴細胞的基因組改造（基因敲除和基因嵌入）。針對改造成功和未成功改造的T淋巴細胞，使用針對低CXCR4表達量的特性選出那些基因編輯過的細胞。富集之后的細胞，通過某些處理，再重新導入人體，可能可以作為抗腫瘤或者艾滋病的新的免疫治療方法。

使用Cas9系統針對T淋巴細胞基因組的改造，比起針對胚胎的基因改造的倫理問題更小。因為，改造的這些細胞一般不會傳遞到下一代，因此審核不會太嚴格。此外，還有很多醫藥公司等著這樣的基因改造，而針對T淋巴細胞改造后設法輸入人體的研究已經有了很多的技術積累。這個研究的作者們認為，在更加嚴謹地完成基因改造和充分考慮安全性之后，就可以很快用于臨床的實驗，因此在治療癌癥、艾滋病和自身免疫病等領域將會有著非常光明的前景。