華人科學家解析GSK3促進腫瘤發生的重要機制

來自美國MD安德森癌癥中心的研究人員zui近在學術期刊Nature Cell Biology上發表了一項研究進展，他們發現位于細胞核內的糖原合成酶激酶3beta（GSK3beta）通過調節組蛋白甲基化影響基因表達發揮癌基因作用促進腫瘤發生。該研究為癌癥治療提供了重要靶點。

越來越多的證據表明GSK3beta在多種腫瘤類型中發揮癌基因作用，但是其中的機制仍然沒有被*了解。而深入了解其中的機制可以為開發癌癥靶向藥物找到新靶點。

在這項研究中，研究人員首先發現細胞核內的GSK3beta能夠導致組蛋白去甲基化酶KDM1A在細胞核內穩定積累，對于腫瘤發生過程中組蛋白H3K4甲基化水平調節起關鍵作用。GSK3beta能夠在CD1alpha對KDM1A的Ser687進行磷酸化之后再對KDM1A的Ser683進行磷酸化。

這樣的磷酸化模式會誘導KDM1A與一種叫做USP22的去泛素化酶結合，隨后被USP22去泛素化，導致KDM1A在細胞核內穩定存在。研究人員發現在腫瘤發生過程中組蛋白H3K4的去甲基化需要GSK3beta和USP22介導的KDM1A穩定，H3K4甲基化水平的變化又抑制了BMP2,CDKN1A以及GATA的轉錄，導致癌癥干細胞的自我更新和膠質母細胞瘤的發生。

研究人員還在人類膠質母細胞瘤樣本中對上述結果進行了求證，他們發現KDM1A的表達水平與細胞核內GSK3beta和USP22的表達水平存在相關性。隨后他們又進一步使用了一種GSK3抑制劑，tideglusib，處理腫瘤異種移植小鼠模型，結果表明該藥物能夠促進腫瘤異種移植小鼠模型對化療的敏感性，導致KDM1A的表達水平發生下調，促進小鼠存活。

這項研究深入揭示了GSK3beta促進腫瘤發生的重要機制，表明細胞核內GSK3beta和USP22介導的組蛋白去甲基化酶KDM1A的穩定對于膠質母細胞瘤的發生非常重要，為開發靶向治療藥物提供了新方向。