新組蛋白去甲基化酶及其調(diào)控機理

繼4個月前生化與細胞所陳德桂研究組與景乃禾研究組合作發(fā)表一個新的組蛋白去甲基化酶KIAA1718（KDM7A）的發(fā)現(xiàn)及其在胚胎干細胞神經(jīng)分化過程中的功能，及兩周前陳德桂研究組基因敲除與轉(zhuǎn)基因小鼠平臺合作發(fā)表另一個新的組蛋白去甲基化酶PHF8  （KDM7B）的發(fā)現(xiàn)及其調(diào)控rRNA轉(zhuǎn)錄的研究后，陳德桂研究組和復旦大學生物醫(yī)學研究院徐彥輝研究組合作進一步用線蟲蛋白質(zhì)研究KDM7的作用機制，并用6種共結晶結構解釋其作用機制，該兩項研究在Cell  Research上剛剛發(fā)表。

與哺乳動物一樣，線蟲ceKDM7A也含有一個JmjC結構域和PHD結構域，體外酶活實驗發(fā)現(xiàn)在不需要PHD結構域情況下JmjC結構域具有去除H3K9和H3K27二甲基的雙活性組蛋白去甲基化酶，但在細胞內(nèi)卻需要PHD結構域。PHD結構域結合H3K4*基，而且只有通過結合H3K4*基，該酶在細胞內(nèi)才可以去除H3K9和H3K27二甲基。由于H3K9和H3K27二甲基與轉(zhuǎn)錄抑制相關，H3K4*基與轉(zhuǎn)錄激活相關，該研究提供了為什么與轉(zhuǎn)錄抑制相關的甲基化和與轉(zhuǎn)錄激活的甲基化不能在一起的解釋。

同時，他們完成了含有不同組蛋白甲基化修飾肽段的6種共結晶，從結構上解釋了該酶催化的特異性和底物識別機理，并發(fā)現(xiàn)該酶結合的H3K4*基和催化的H3K9二甲基應存在于不同的組蛋白上。