3月7日至8日，美國化學會期刊《化學評論》（Chemical Reviews）和《藥物化學期刊》（Journal of Medicinal Chemistry）在線刊登了中科院上海藥物研究所新藥研發團隊圍繞四氫異喹啉這一優勢骨架進行藥物研發所取得的進展。
四氫異喹啉，尤其是其構型受限的多環衍生物（如阿樸*等）是多巴胺受體zui經典的激動劑骨架。近年來，張翱研究員課題組與神經藥理鎮學初研究員課題組合作，通過對四氫異喹啉多環骨架進行合理的環系增減和官能團躍遷，發現在四氫異喹啉多環骨架中存在一個5-羥色胺1A受體結合區域（J. Med. Chem. 2010, 53, 1319-28），進而利用多巴胺受體和5-羥色胺受體的雜泛性設計得到多靶點藥物（J. Med. Chem. 2011, 54, 4324-38）。這些工作受到同行的高度認可，并繼2007年后（Chem. Rev. 2007, 107, 274-302），再次受Chemical Reviews邀請對多巴胺受體藥物的研發撰寫評述和展望。
有趣的是，研究團隊zui近發現，在四氫異喹啉多環骨架的氮原子上引入吸電子基團后，多巴胺受體活性*消失，但對DNA修復中具有重要作用的聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶-1（PARP1）卻表現出nM級活性。通過與腫瘤藥理繆澤鴻研究組合作，發現在四氫異喹啉骨架中引入一個官能團化的長鏈即可獲得新一代PARP1抑制劑，分子水平活性高達0.31nM，細胞活性約為100 nM，與目前臨床在研的PARP1抑制劑活性相當。隨后通過與結構生物學許葉春研究組合作，成功獲得小分子抑制劑與PARP1酶的復合物晶體結構，并闡明了四氫異喹啉骨架與PARP1酶的催化區域關鍵氨基酸結合模式。
基于此結果，該團隊進一步優化側鏈獲得高活性的第二代PARP1抑制劑，酶和細胞活性均高達低nM級，尤其是對BRCA1基因缺陷的細胞MDA-MB-436活性達到0.26 nM，是目前文獻公開報道的活性zui高的PARP1抑制劑。隨后通過機制研究，進一步驗證了這些化合物作為新一代PARP1抑制劑的功能及其潛在的抗腫瘤活性。
