胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）是一種軟組織癌（肉瘤）。大多數(shù)GIST病例是基因突變引起的。人們可以利用藥物地靶向這些發(fā)生突變的基因來抑制它們編碼的促進(jìn)癌癥產(chǎn)生的酶的活性。

不過，據(jù)估計(jì)，有10％到20％的GIST病例沒有可識別的或可靶向的突變。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院、布羅德研究所、麻省總醫(yī)院和達(dá)納法伯癌癥研究所的研究人員闡明了允許這些難以治療的癌癥產(chǎn)生的機(jī)制，并且在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中鑒定出可能導(dǎo)致有效新療法的策略。

重要的是，這些研究人員展示了“表觀遺傳”變化（指的是腫瘤細(xì)胞讀取基因代碼的方式發(fā)生變化，這并不是由基因突變引起的）如何導(dǎo)致GIST和其他癌癥的產(chǎn)生，以及可能如何讓這種致癌機(jī)制發(fā)生短路。

論文共同通訊作者Bradley E. Bernstein博士說，“人類基因組由大約6英尺長的DNA組成，它經(jīng)過精心包裹后放入到微觀尺寸的細(xì)胞中。細(xì)胞用來壓縮這種DNA的技巧之一就是將它綁成較小的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。”

他把這個(gè)過程比作系鞋帶，在系鞋帶過程中，每個(gè)精心系好的環(huán)被一個(gè)結(jié)分開。用科學(xué)的話來說，細(xì)胞中的“結(jié)”被稱為“絕緣子（insulator）”。他和他的同事們發(fā)現(xiàn)其中的一個(gè)絕緣子通常可以阻止致癌基因FGF4與一個(gè)特定的DNA片段接觸，而這個(gè)DNA片段具有一個(gè)強(qiáng)大的開關(guān)，可以開啟一個(gè)不相關(guān)的基因。在正常細(xì)胞中，這個(gè)致癌基因和這個(gè)開關(guān)位于不同的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，永遠(yuǎn)不會(huì)相互接觸。但是，在某些形式的GIST中，這個(gè)絕緣子無法正常工作，這兩個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)合并為一個(gè)，而且這種啟動(dòng)開關(guān)錯(cuò)誤地激活了FGF4致癌基因。

這些研究人員研究了一種缺乏典型致癌突變但失去了一種稱為SHD的酶復(fù)合物功能的GIST形式。SDH缺乏如何導(dǎo)致這種惡性腫瘤是一個(gè)謎，但是一個(gè)有趣的線索是在SDH缺陷型腫瘤中，一種稱為DNA甲基化的過程受到異常激活。他們發(fā)現(xiàn)過量的甲基化會(huì)破壞這些腫瘤中的許多絕緣子，從而導(dǎo)致啟動(dòng)開關(guān)和致癌基因之間的異常接觸。除了這個(gè)受到破壞的絕緣子會(huì)激活FGF4癌基因之外，他們還在一個(gè)正常的稱為KIT的基因附近鑒定出第二個(gè)受到破壞的絕緣子。值得注意的是，KIT基因可被大多數(shù)其他GIST中的突變異常激活。

為了驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)，這些研究人員隨后將人類GIST腫瘤移植到小鼠中，以創(chuàng)建實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀Ｋ麄儼l(fā)現(xiàn)他們的模型“忠實(shí)地維持了親本腫瘤的表觀遺傳特征”，包括過度的DNA甲基化和存在缺陷的絕緣子。

后，這些研究人員發(fā)現(xiàn)一類稱為成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）抑制劑的藥物單獨(dú)使用，或者與一種稱為舒尼替尼（sunitinib）的酶抑制靶向藥物聯(lián)合使用，都可抑制實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械?/span>腫瘤生長。

論文共同通訊作者George Demetri博士說，“盡管某些靶向藥物可以幫助SDH缺陷型GIST患者，但是患上這種GIST形式的兒童和年輕人通常會(huì)對這些標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物產(chǎn)生耐藥性。我們的這項(xiàng)合作研究得出的新見解可以為測試新療法的組合使用用于治療這種GIST形式和其他的癌癥開辟新的途徑。”Bernstein補(bǔ)充道，“今年年初，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了用于治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌的FGFR抑制劑藥物，并且有可能在開發(fā)過程中改變這種藥物或類似藥物的用途，用于治療SDH缺陷型GIST