當(dāng)一個(gè)人患有嚴(yán)重精神神經(jīng)疾病時(shí)，他的大腦里發(fā)生了什么？是通過何種機(jī)制對(duì)機(jī)體產(chǎn)生了影響？有感于精神疾病患者的痛苦，第十四屆“中國青年女科學(xué)家獎(jiǎng)”獲得者、中國醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所研究員許琪所面對(duì)的“敵人”，沒有一個(gè)可以掉以輕心：精神分裂癥、抑郁癥、癲癇……它們的發(fā)病機(jī)制成因極其復(fù)雜。

為了揭開這些未解之謎，多年來，許琪帶領(lǐng)她的團(tuán)隊(duì)圍繞重性精神神經(jīng)疾病發(fā)病機(jī)制，開展了一系列深入研究。許琪告訴記者，“由于水平所限，醫(yī)生僅能緩解多數(shù)患者的疾病進(jìn)展，無法真正。因此，我非常想探索并解決某些疾病根源上的問題”。

近5年，許琪和團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)研究了癲癇中的一個(gè)特殊類別——由于常規(guī)抗癲癇藥物治療無效，這個(gè)亞類在臨床上被稱之為“藥物難治性癲癇”。據(jù)介紹，大部分癲癇是可以的，但有百分之三十的難治性癲癇在治療中存在困擾，這是由于此類患者的發(fā)病機(jī)制不同所致。

“能治的癲癇，問題出在大腦里的神經(jīng)元上，是神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致的，跟細(xì)胞膜上的離子通道相關(guān)。所以，抗癲癇藥物基本都是針對(duì)細(xì)胞膜上的離子通道設(shè)計(jì)的”。而許琪通過5年的研究發(fā)現(xiàn)，難治性癲癇的問題是出在膠質(zhì)細(xì)胞上，從而影響到神經(jīng)元的放電。“我們?cè)谛切文z質(zhì)細(xì)胞上找到一個(gè)起關(guān)鍵作用的蛋白，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中達(dá)到了非常好的效果。”許琪說，“患者的問題不在通常認(rèn)為的大腦神經(jīng)元離子通道上，而是由于星形膠質(zhì)細(xì)胞中Hsp90β蛋白的異常表達(dá)，致使轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被過多降解，終導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)在腦內(nèi)堆積”。

找到了根源，才好“對(duì)癥下藥”，找到藥物靶點(diǎn)。此后，許琪和她的團(tuán)隊(duì)又發(fā)現(xiàn)Hsp90抑制劑17AAG結(jié)合另一種小分子化合物具有顯著抗癲癇效果，在癲癇的嚙齒類動(dòng)物模型上，它的控制率達(dá)到，因而在戰(zhàn)勝難治性癲癇這個(gè)“敵人”的道路上邁出了堅(jiān)實(shí)一步。這不僅拓展了難治性癲癇的病理生理機(jī)制，還為顳葉癲癇等難治性癲癇的治療提供了新思路。

“小老鼠在我們的治療下，已經(jīng)半年沒有犯病。我們的實(shí)驗(yàn)將進(jìn)入臨床階段。”許琪說，這一研究成果被《自然》子刊評(píng)為2017年“當(dāng)月新藥發(fā)現(xiàn)亮點(diǎn)”，并獲得了發(fā)明。

而在面對(duì)另一個(gè)強(qiáng)大“敵人”——尋找抑郁癥易感基因的工作中，許琪需要克服更多阻礙。抑郁癥是一種典型的多基因復(fù)雜性狀疾病。從遺傳學(xué)研究來看，在抑郁癥這樣的多基里尋找致病基因，通常做法是在一堆“A+B”“B+C”“C+D”可能性里做篩選。“但這往往會(huì)讓‘真兇’逍遙法外。”許琪決定轉(zhuǎn)變思路，先從樣本上下功夫。

在遺傳性研究中，她發(fā)現(xiàn)，對(duì)樣本進(jìn)行分層，保證樣本純凈是極其重要的成功因素。終，通過全基因組測(cè)序技術(shù)，在一項(xiàng)關(guān)于女性復(fù)發(fā)型重性抑郁癥的遺傳學(xué)研究中，許琪團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)與抑郁癥相關(guān)的“漏網(wǎng)”基因。

對(duì)于接下來的研究，許琪表示，會(huì)從臨床導(dǎo)向出發(fā)，繼續(xù)將目光瞄準(zhǔn)神經(jīng)疾病領(lǐng)域里那些熟悉的“敵人”。“下一個(gè)想要解決的是阿爾茨海默病的診斷標(biāo)志物。”許琪透露道，雖然這個(gè)病現(xiàn)在臨床上可以診斷，但確診時(shí)醫(yī)生已回天乏力。“我希望能夠采用科學(xué)的手段讓阿爾茨海默癥的診斷窗口前移5至10年，留給病患更多防治時(shí)間