1 .由長dsRNA引起的非特異性基因沉默
尋找哺乳動物細胞中存在RNAi的證據頗費了一番周折。
將較長的dsRNA（超過30個堿基對）轉染幾種特定脊髓動物細胞系統如小鼠的早期胚胎中，斑馬魚和中華倉鼠卵巢細胞中，能夠誘發細胞內的RNAi現象，而在大部分脊髓動物的成體細胞中不存在類似于RNAi的機制，卻引起了非特異的基因表達抑制。這種抑制可能是激活了細胞的病毒防御機制，導致細胞內干擾素產生增多的緣故。而在未分化的胚胎細胞中，這種防御病毒的機制存在缺陷。
較長的dsRNA引起哺乳動物的成體細胞發生非特異阻斷基因表達，是通過以下兩種機理進行的：
1）蛋白激酶PKR的激活 PKR的活化依賴dsRNA的長度，PKR的*激活大約需80個核苷酸的dsRNA。激活的PKR使翻譯起始因子eIF-2a磷酸化而失活，導致翻譯抑制，進而所有蛋白質的合成受到抑制。
2）RNaseL的激活 較長的dsRNA也激活了2’,5’- AS (2’,5’- oligoadenylate synthetase, 2’,5’-AS)，而2’,5’- AS又能活化細胞中處于潛伏狀態的RNaseL，后者被活化后可非特異地切割mRNA。
以上兩個結果zui終導致細胞凋亡。
Tunschl研究組在試驗中觀察到，較長的dsRNA轉入哺乳動物的成體細胞內還可以產生可重復利用且序列特異的siRNA。他們推斷，dsRNA除能引起哺乳動物的成體細胞發生非特異阻斷基因表達外，至少還應存在一種與之競爭利用dsRNA的途徑，即同時發生了與其它生物種屬一樣的特異性降解靶mRNA的RNAi效應
