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凋亡明星靶點——BCL-2家族蛋白

時間:2024-7-31閱讀:59
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BCL-2家族蛋白是線粒體凋亡的關鍵調節因子,可作為細胞死亡的促進因子或抑制劑。相反的BCL-2家族成員之間的功能相互作用和平衡控制線粒體外膜的通透性,導致半胱天冬酶的激活因子級聯釋放到細胞質中,最終導致細胞死亡。盡管進行了大量的研究,但我們對BCL-2蛋白家族機制的了解仍然不足,這使得對細胞預測變得復雜,并且不允許我們充分利用這些蛋白作為藥物發現的靶點。

BCL-2家族

a、BCL-2家族主要根據功能分為啟動器、守護器和執行器三個亞組。家族成員是通過BCL-2同源(BH)結構域聯系在一起的,在監護和執行者的情況下,結構同源。bh3相互作用結構域死亡激動劑(BID)是引發基團中的成員,它與監護人和執行者具有結構同源性,并且可能具有執行者活性。根據其直接激活執行者(直接激活劑)或僅通過抑制監護(致敏劑)發揮作用的能力,啟動劑可以進一步分為亞組,盡管對所有成員的區分并不明確。大多數(盡管不是全部)BCL-2家族的成員在其C端具有跨膜結構域,這對膜插入至關重要。值得注意的是,BH結構域和α-螺旋之間的分子量和相對間距在家族的不同成員中是不同的,這主要是由于一個可變的、非結構化的環將BH4和BH3結構域分開。

b,引發劑BH3結構域與監護人之間的相互作用具有不同程度的特異性。啟動蛋白BCL-2相互作用的細胞死亡介質(BIM)、PUMA和BID具有廣泛的特異性,并抑制所有列出的保護蛋白(BCL-2、BCL-XL、BCL-W、MCL1、BCL2A1(在人類中也稱為BFL1))的活性。相比之下,啟動物BCL-2-associated agonist of cell death (BAD)只能阻斷BCL-2、BCL-XL和BCL-W,而NOXA則能抑制MCL1和BCL2A1。

c,線粒體介導的細胞凋亡的關鍵事件是線粒體外膜(MOM)在由執行者家族成員介導的孔形成后破裂。這種破裂釋放促凋亡因子進入細胞質,導致半胱天冬酶激活和隨后的細胞凋亡。介導的孔繼續生長導致線粒體DNA (mtDNA)的釋放,在半胱天冬酶被抑制的情況下(例如,病毒感染時),線粒體DNA激活cGAS - STING反應和I型干擾素的產生。該過程受BCL-2家族成員之間復雜的相互作用網絡調控,此外還受易位和反轉錄易位、蛋白體降解和非家族成員調節的定位調控。網絡的結果決定了執行者是否會被激活導致MOM滲透(MOMP)。當有足夠的BH3供體分子可用時,通常會誘導細胞凋亡,BH3供體分子可以是啟動者和/或激活的,但尚未二聚的執行者,以飽和其被監護人隔離。引發子或激活的執行子的BH3結構域還通過誘導BCL-2折疊的構象變化來激活進一步的執行子分子,該構象變化與廣泛的膜插入、寡聚化和孔形成有關。

BCL-2折疊結構

a、BCL-XL (Protein Data Bank (PDB)條目1MAZ)的球狀區結構為典型的BCL-2折疊結構,由α2、α3、α4、α5和α8組成的8個α-螺旋排列形成疏水溝槽(用虛線表示)。BH1、BH2、BH3和BH4結構域的區域分別用黃色、品紅、綠色和青色表示。大多數BCL-2家族蛋白還含有一個疏水的c端螺旋(α9,這里沒有顯示,因為它不存在于用于解決該結構的結構中),參與膜靶向。

b,疏水溝是與其他家族成員相互作用的位點,在這種情況下,bcl -2相互作用的細胞死亡介質(BIM)的BH3結構域(綠色)與MCL1結合(紅色)(PDB入口2NL9)。相互作用主要是通過相互作用BH3一側的四個疏水殘基結合到凹槽內的四個疏水口袋中來介導的(p1-p4)。此外,在相互作用的BH3上的天冬氨酸和槽BH1區域的保守Arginine之間存在保守的鹽橋。

c, bh3相互作用結構域死亡激動劑(BID)在引發劑組中是不尋常的,因為它可以采用BCL-2折疊(PDB入口2BID)。位于α2螺旋上的BH3結構域被涂成綠色,位于α1螺旋上的BH4結構域被涂成青色。

d,監護家族成員的疏水溝槽可以用于治療性地利用BH3模擬物誘導細胞凋亡。這里,白血病藥物Venetoclax(黃色)主要通過與p2和p4口袋(PDB入口60k)的相互作用與BCL-2結合。

傳統上,線粒體外膜通透性(MOMP)被認為是一個全有或全無的事件,一旦做出反應,細胞內的整個線粒體網絡就會通透,導致細胞凋亡。活細胞熒光成像的出現使得單細胞水平上MOMP快速完成的可視化成為可能,這為MOMP在細胞中驚人的波狀傳播提供了證據。一種特異性MOMP生物傳感器的開發允許檢測亞致死應激下細胞中一小部分線粒體的通透性。有趣的是,亞致死MOMP也與線粒體DNA (mtDNA)或mtRNA在細菌感染或mtDNA損傷期間釋放到細胞質中引發的炎癥反應相關。關于亞致死性MOMP還有很多需要了解的,不僅是控制MOMP范圍的分子機制,還有亞致死性MOMP是否有可能在線粒體網絡中廣泛擴展。與全MOMP相比,闡明參與亞致死的BCL-2相關X蛋白(BAX)和BCL-2同源拮抗劑/殺傷劑(BAK)毛孔的結構組織以及這一過程的生理相關性也將是有趣的。此外,線粒體膜滲透的其他機制不僅與細胞死亡有關,還與炎癥信號傳導有關,這表明這一過程具有更廣泛的相關性。


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