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柜谷科技發展（上海）有限公司
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皮膚外用仿制藥軟膏的流變技術評價要求
2021-1-28 閱讀(2360)
一、測試條件 • 樣品：維A酸乳膏3個 • 測試條件：
• 主機： 高級模塊化流變儀工作站
• 溫控單元： 帕爾貼平板溫控
• 測量轉子：20毫米直徑磨砂平行板
• 實驗條件
①流動曲線：0.01-100 s-1 ，測試溫度25℃；
②屈服應力：控制應力模式，1~500Pa，25℃；
③線性黏彈區：控制應變，0.1~， 1Hz，25℃；
④線性黏彈性頻率掃描：頻率范圍0.1~100 rad/s， 25℃。
二、皮膚外用仿制藥的技術評價要求
軟膏、乳膏等皮膚外用膏劑流變研究背景
2018年，藥品審評中心對新注冊分類的皮膚外用仿制藥的技術要求進行了深入探討，形成了初步的技術要求草案，于2018年7月11日至8月12日期間公開征求意見。
同時發表了《皮膚局部外用仿制藥質量等同評價的一般考慮》的文章。文章中指出針對物理和結構特性的比對應包括以下檢查項目：
流變學性質的考察，可采用適合于檢測具有非牛頓力學行為特征的半固體劑型的流變儀來表征，推薦的評價方式有:
( i) 對剪切應力( 或黏度) 和剪切速率的表征，至少包括高中低3 個剪切速率下的黏度檢測數據，且應包括能覆蓋高點和低點檢測平臺值的剪切速率范圍的完整流變曲線;
( ii) 如果檢測樣品表現出塑性流變行為特征，應提供屈服應力值( Yield stress values) 的檢測數據;
( iii) 線性粘彈性響應( 儲存損耗模量與頻率的關系) 的檢測。
針對乳膏劑、乳劑產品，需要測試的流變基本內容有:流動曲線、屈服應力、線性黏彈性等。近年來，膏劑類客戶購買流變儀多為符合此意見內容。
以下內容為根據此要求測試的結果。
樣品黏度曲線： ：0.01-100 s -1 @25℃
樣品為典型的剪切變稀流體，黏度值隨剪切速率的升高不斷降低。表明產品在儲存放置時，黏度較高，利于穩定存放，外觀也較黏稠；涂抹(剪切)時，黏度降低，利于產品涂抹均勻。
黏度大小：20122201>參比>老化
參比樣品黏度曲線重復驗證： ：0.01-100 s -1 @25℃
數據重復性良好
屈服應力：控制應力模式，1~500Pa，25℃
①樣品的屈服應力定義為：使樣品流動的小應力。屈服應力值可表征樣品從管中擠出所需的小力，以及穩定性，皮膚觸感等。
②屈服應力的測試方法有很多種，當今常用的測試方法為應力-應變曲線。對樣品施加剪切力，當力較小時，樣品發生的形變較小。突破某個臨界值后，樣品發生流動，形變急劇增大，圖中可得到一個拐點即為屈服應力點。軟件可自動計算得到此屈服值。
③參比屈服應力：47.89 Pa；20122201屈服應力：191.2 Pa；老化樣屈服應力：53.51 Pa；屈服應力大小：20122201 >老化>參比
線性黏彈區：控制應變，0.1~， 1Hz，25℃
①線性黏彈區LVR的截止應力或應變區是材料的內部結構可恢復區，一旦施加的力或形變超過LVR，材料內部即發生一定程度的破壞，模量降低，黏度降低。
②參比樣品LVR：? = 0.4994 % ；20122201樣品LVR： ? = 1.352 % ；老化樣品LVR： ? = 1.296 %LVR區越寬，樣品分散性越好。
③LVR的截止應力可作為屈服應力比較的另一種比較方法。參比樣t=8.1 pa；20122201樣t=25.23 pa；老化樣t=11.1 Pa。所以若以此方法作為屈服應力判定標準，則屈服應力大小：20122201 >老化>參比。結論與控制應力方法結果一致。
線性黏彈性（頻率掃描）：0.1~100 rad/s
①頻率掃描得到的產品黏彈性模量可表征樣品在不同時間尺度下樣品的特性。高頻率可模擬短時間內，樣品使用狀態，低頻率可模擬樣品長期的 儲存穩定性。
②彈性模量G’代表樣品的剛硬程度，彈性模量越大，樣品越剛硬。黏性模量G’’為樣品黏度的度量，黏性模量G’’越大，一般樣品的動態黏度越大。一般，低頻下，如果G’>G’’,G’表現出較小的斜率甚至平行于x軸，且G’大于10 Pa，產品即形成穩定的凝膠體系，長期存放也比較穩定。三種產品均符合此現象。
③彈性模量大小：20122201>參比>老化；黏性模量大小： 20122201>參比>老化
