子科生物報道：近年來，免疫檢查點抑制劑（ICB）在腫瘤臨床治療中取得重要進展，但腫瘤組織的低免疫原性以及強烈的免疫抑制微環境嚴重制約了其臨床療效。將誘導腫瘤細胞免疫原性死亡（ICD）的藥物遞送至腫瘤細胞，有望克服這一關鍵難題。但是，腫瘤組織細胞外基質（ECM）相互交聯形成了致密的瘤內遞送屏障，嚴重阻滯了藥物在瘤內的滲透和遞送。如何突破瘤內遞送屏障、將ICD誘導劑高效遞送到腫瘤細胞，成為增強抗腫瘤免疫應答、提高ICB治療效果的先決條件。

　　8月16日，《*材料》（Advanced Materials）雜志以“Tumor-Activated Size-Enlargeable Bioinspired Lipoproteins Access Cancer Cells in Tumor to Elicit Anti-Tumor Immune Responses”為題在線發表了上海藥物所張志文研究員、張翱研究員和李亞平研究員團隊合作的新研究成果。該工作提出并證實利用腫瘤激活的仿生脂蛋白載體系統突破瘤內遞送屏障的遞送策略，將ICD誘導劑高效遞送至瘤內腫瘤細胞，激活抗腫瘤免疫應答，顯著增強了anti-PD-1等ICB的治療效果。

　　該研究設計合成了ICD誘導劑奧沙利鉑的功能性前藥（N-OXP）、胞內微酸響應磷脂衍生物（PCP）以及Legumain酶響應的蜂毒前肽衍生物（DMPE-PEG-LM），并將其構建為腫瘤激活的仿生脂蛋白載藥系統（TA-OBL）。研究發現TA-OBL能夠高效蓄積在腫瘤部位并滲透進入腫瘤深部區域，到達腫瘤細胞并誘導ICD，增強腫瘤免疫原性，使瘤內殺傷性T細胞比例提高4倍，免疫抑制性M2巨噬細胞降低了77%，并顯著提高了瘤內免疫殺傷因子（IFN-γ、IL-12）的水平。在乳腺癌4T1、結腸癌CT-26等腫瘤模型中，TA-OBL與anti-PD-1、anti-CD47等ICB協同增效，顯著抑制了腫瘤的生長并延長了荷瘤小鼠的生存期。因此，該研究為利用納米載體系統提高瘤內藥物遞送提供了一種有效遞送策略，并為增強抗腫瘤免疫應答提高ICB治療效果提供了一種有意義的探索。

　　上海藥物研究所張志文研究員、張翱研究員和李亞平研究員為本文的共同通訊作者，上海科技大學和中科院上海藥物所聯合培養博士生李杰為第1作者。該研究得到了中國科學院戰略性先導科技專項（A類）、國家自然科學基金、山東省自然基金等項目的資助。