深圳子科生物報道：鈣離子調控神經遞質釋放、細胞命運、肌肉收縮等多種生理過程，是細胞中zui重要的第二信使之一。細胞內不同部位的鈣離子濃度受到多種鈣離子通道的精確調控，如控制內質網/基質網中鈣離子釋放的Ryanodine受體等。雖然鈣離子的轉運已被廣泛研究，但鈣離子與通道蛋白相互作用的許多分子細節尚不明晰。分子動力學模擬是研究離子與蛋白相互作用，并提供微觀定量信息的有效手段之一。然而現有的鈣離子模型不能在經典分子力場中準確地計算鈣離子與蛋白的相互作用，往往大幅度高估鈣離子與蛋白質的結合能。因此，雖然近期多個鈣離子通道結構的解析為計算模擬研究提供了基礎，但由于已有鈣離子模型的不可靠性，鈣離子的通透機制無法得到深入的研究。

Nature Communications在線發表了北大前沿交叉學科研究院定量生物學中心、生命科學聯合中心宋晨研究組的論文：The Ca2+ permeation mechanism of the ryanodine receptor revealed by a multi-site ion model（多點離子模型揭示的Ryanodine受體（RyR）鈣離子通透機制）。該研究發展了一個新的適用于經典力場分子動力學模擬的多點鈣離子模型，與已有鈣離子模型相比大幅提高了鈣離子與蛋白相互作用計算的準確度。借助該模型及分子動力學模擬，該研究*在模擬中觀察到了Ryanodine受體的鈣離子轉運過程，發現了該通道的一系列*的微觀轉運特征，提出了Ryanodine受體中鈣離子的remote knock-on轉運機制。

宋晨研究組發展了一個新的多點鈣離子模型，通過優化其六個可調節參數，該離子模型能定量描述鈣離子在水溶液中的熱力學及動力學特征，同時其與多種蛋白的結合能計算也更加精確，顯著優于已有力場的鈣離子模型。新的離子模型計算得到的鈣離子-蛋白結合能與量子力學及可極化力場結果相近（圖1），且兼容性高，計算量低，可方便地用于經典非極化力場的分子動力學模擬中，有助于推進鈣離子與蛋白相互作用的分子動力學模擬研究。鑒于鈣離子在生物體中的重要性，預期該模型將在生物體系的計算模擬中獲得廣泛應用。

利用上述新發展的多點鈣離子模型，宋晨研究組對主要分布在骨骼肌細胞中的Ryanodine受體（RyR1）的開放態結構進行了分子動力學模擬研究。

結果表明，鈣離子能夠連續通過開放態的RyR1孔道，且所得電導率與實驗相近，進一步驗證了多點鈣離子模型的準確性。對模擬軌跡的分析表明，Ryanodine受體的上層管腔區通過靜電吸引可以高效地收集鈣離子且具有一定的二價陽離子選擇性；在轉運過程中，鈣離子幾乎保持完整的第1水合層通過孔道區；RyR1的窄孔道區僅被一個鈣離子占據，呈現one-at-a-time的占據特征，且該離子退出孔道區時往往伴隨著過濾區中其它鈣離子的進入。鈣離子間更強的靜電排斥及RyR1較短的孔道狹窄區域被認為是呈現該特征的主要原因。

該研究據此現象提出了鈣離子的remote knock-on通透機制，即鈣離子借助較強的遠程靜電排斥作用一次一個地通過孔道狹窄區域，與已知其它離子通道的通透方式顯著不同。上述結果和新機制的提出有助于理解RyR通道的高電導性及低選擇性特性，為鈣離子通道通透性及選擇性的研究提供了重要信息。

北京大學前沿交叉學科研究院定量生物學中心、生命科學聯合中心宋晨研究員為該論文的通訊作者。定量生物學中心宋晨研究組的張愛華博士為論文第1作者，博士后于華、博士生劉春宏參與了該研究工作。研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金委和生命科學聯合中心的經費資助。生命科學聯合中心高性能計算平臺為該研究提供了部分計算資源。