深圳子科生物報道：近年來，癌癥驅動基因引起了廣泛的關注。不過，人們過去發現的驅動突變主要集中在蛋白質編碼區，而廣大的非編碼區仍被稱為癌癥基因組中的“暗物質”。人們有意探索RNA剪接在癌癥中的作用，但由于snRNA重復性等挑戰，從剪接體（spliceosome）的非編碼成分中發現與癌癥相關的改變也并非易事。

加拿大研究人員近日在人類癌癥基因組的非編碼區域中發現了一種新的癌癥驅動突變。這個名為U1-snRNA的突變為幾種類型的癌癥（包括腦癌、肝癌和血液腫瘤）帶來了潛在的治療靶點，有助于研究人員開發新的治療方法。他們就這一成果在《Nature》雜志上發表了兩篇論文。

這項研究的負責人之一、安大略癌癥研究所的Lincoln Stein博士表示：“非編碼RNA占了基因組的98%，但它出了名地難研究，而且它不編碼蛋白質，因此往往被人們所忽視。通過深入分析這些區域，我們發現了一個DNA堿基的改變，它可以引發多種類型的癌癥。反過來，我們又發現了一種新的癌癥機制，可針對它來治療疾病。”

在篇論文中，研究人員報道稱大約50%的Sonic hedgehog髓母細胞瘤（Shh-MB）中存在U1-snRNA的熱點突變，而其他亞型的髓母細胞瘤均不存在。此外，這種突變基本不存在于嬰兒病例中，主要發生在成年人（Shhδ）和青少年（Shhα）中。

他們發現，U1-snRNA突變發生在5'剪接位點的結合區域，明顯破壞RNA剪接。突變分子介導的可變剪接使腫瘤抑制基因（PTCH1）失活，并使癌基因（GLI2、CCND2）激活。這種分子機制有望成為癌癥治療的新靶點。研究人員希望重新利用現有藥物，通過繞過藥物開發的早期階段，更快地將其引入臨床。

多倫多病童醫院的小兒神經外科醫生、發育和干細胞領域的資深科學家Michael Taylor表示：“我們意外發現了一種全新的治療方法，能夠對付這些很難治療且死亡率高的癌癥。DNA堿基中的一個錯誤引發了含有數百種突變蛋白的癌癥，我們可利用當前的免疫療法來靶向這些突變蛋白。”

在第二篇論文中，多倫多大學Lincoln Stein教授領導的團隊又在肝細胞癌（HCC）和慢性淋巴細胞性白血?。–LL）的患者身上發現了U1-snRNA突變。U1的主要功能是通過堿基配對識別5’剪接點，而此突變將優先的A-U配對更改為C-G配對，從而形成新的剪接點，并改變了多個基因的剪接模式。

研究人員表示，這項研究證明了剪接體RNA中存在非編碼驅動突變，也揭示了癌癥中異常剪接的新機制，可能代表了新的治療靶點。同時，他們還認為，驅動突變的探索應當擴展到更廣泛的基因組區域。