揭秘雙面轉(zhuǎn)錄因子
動(dòng)物界如此龐大的多樣性是如何從有限的基因庫(kù)演化而來(lái)的呢？小鼠之所以一直是醫(yī)學(xué)研究的有效模型，是因?yàn)樗c人類共有80%的蛋白編碼基因。越來(lái)越多的科學(xué)證據(jù)顯示，自然界驚人復(fù)雜性的關(guān)鍵在于轉(zhuǎn)錄因子對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控。現(xiàn)在，美國(guó)能源部Lawrence Berkeley實(shí)驗(yàn)室和加州大學(xué)伯克利分校的研究人員，發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)基因表達(dá)的秘密。

生物物理學(xué)家Eva Nogale領(lǐng)導(dǎo)的研究人員通過(guò)單顆粒冷凍電子顯微鏡，發(fā)現(xiàn)TFIID轉(zhuǎn)錄因子有兩種不同的結(jié)構(gòu)狀態(tài)并存。這兩種狀態(tài)（標(biāo)準(zhǔn)態(tài)和重排態(tài)）的差別只在于一個(gè)亞結(jié)構(gòu)元件lobe A的易位，而這一結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換能夠起始轉(zhuǎn)錄，將DNA的遺傳學(xué)信息轉(zhuǎn)錄到RNA中以便進(jìn)行蛋白合成。

“TFIID能在標(biāo)準(zhǔn)態(tài)和重排態(tài)之間波動(dòng)，” 文章通訊作者，*電鏡專家Nogales說(shuō)。“當(dāng)TFIID結(jié)合另一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子TFIIA時(shí)，主要轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)態(tài)。但當(dāng)TFIIA和DNA都存在時(shí)，TFIID轉(zhuǎn)為重排態(tài)，以識(shí)別和結(jié)合關(guān)鍵的DNA序列，這也標(biāo)志著轉(zhuǎn)錄過(guò)程的開(kāi)始。”

轉(zhuǎn)錄是生物生長(zhǎng)、發(fā)育和生存健康的關(guān)鍵過(guò)程，研究TFIID結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變及其在轉(zhuǎn)錄中的作用，有助于進(jìn)一步理解基因表達(dá)調(diào)控。

隨著越來(lái)越多生物的基因組被測(cè)序，人們發(fā)現(xiàn)基因組中的基因總數(shù)并不能反映生物的復(fù)雜性。例如，果蠅比線蟲(chóng)（Caenorhabditis elegans）復(fù)雜得多，但其基因卻比線蟲(chóng)少了約六千個(gè)。果蠅基因組約有兩萬(wàn)個(gè)基因，而據(jù)推測(cè)人類的基因總數(shù)也不過(guò)在三萬(wàn)到四萬(wàn)之間。果蠅和線蟲(chóng)體內(nèi)調(diào)控基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子約有一千種，而人類差不多有三千種。這些轉(zhuǎn)錄因子往往以多種組合的形式起作用，由此帶來(lái)了更大的復(fù)雜性。

“盡管在多細(xì)胞動(dòng)物的進(jìn)化過(guò)程中，蛋白編碼基因的數(shù)量相對(duì)穩(wěn)定，但DNA調(diào)控元件的數(shù)量卻在顯著增加，” Nogales說(shuō)。“我們發(fā)現(xiàn)TFIID存在兩種結(jié)構(gòu)和功能形式，展示了轉(zhuǎn)錄因子組合調(diào)控基因表達(dá)水平從而增加多樣性的機(jī)制。”

Nogales及其同事通過(guò)單顆粒冷凍電子顯微鏡，獲得了人類TFIID與DNA結(jié)合的三維圖象。“我們發(fā)現(xiàn)TFIID有著驚人的靈活性，其lobe A區(qū)域約占復(fù)合體的三分之一，而這一區(qū)域能夠易位100埃，”文章*作者M(jìn)ichael A. Cianfrocco說(shuō)。“lobe A易位是TFIID結(jié)合DNA所必需的。”

無(wú)DNA存在時(shí)TFIID傾向于標(biāo)準(zhǔn)態(tài)，此時(shí)TFIID的lobe A與lobe C結(jié)合。而重組態(tài)時(shí)TFIID的lobe A與lobe B結(jié)合，使TFIID能夠與DNA的啟動(dòng)子牢固結(jié)合。

“TFIIA分子介導(dǎo)了這一易位過(guò)程，在無(wú)DNA時(shí)TFIIA維持TFIID的標(biāo)準(zhǔn)態(tài)，而當(dāng)DNA啟動(dòng)子出現(xiàn)后它幫助起始TFIID的重組態(tài)，” Cianfrocco說(shuō)。“沒(méi)有TFIIA的存在，TFIID與DNA的結(jié)合很弱。”

Nogales及其同事正在研究TFIID結(jié)合DNA后，如何招募基因轉(zhuǎn)錄所需的其它蛋白。“這包括構(gòu)建超過(guò)兩百萬(wàn)道爾頓的大分子復(fù)合體，差不多有細(xì)菌核糖體那么大，” Nogales說(shuō)。“這一復(fù)合物的尺寸及其相對(duì)不穩(wěn)定性，將是實(shí)驗(yàn)面臨的主要挑戰(zhàn)。” 揭秘雙面轉(zhuǎn)錄因子