導讀：歐盟GMP與我國現行GMP在無菌藥品方面的不同要求  歐盟對無菌藥品生產的管理較嚴，歐盟GMP附錄1就是針對無菌藥品的生產而設立的，共有93條，現將其與我國現行GMP的不同之處作專門列舉。 

1、關于生產環境方面 

（1）歐盟GMP將無菌藥品生產所需的潔凈區分為4個級別： 

*為高風險操作區。如灌裝區，放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區域及無菌裝配/連接操作的區域，通常用層流操作臺（罩）來維護該區的環境狀態。層流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.36～0.54m/s（指導值）。應有數據證明層流的狀態并須驗證； 

B級指無菌配制和灌裝*區所處的背景區域；

 C、D級指生產無菌產品過程中重要程度較次的清潔操作區。 

（2）潔凈區的設計必須符合相應的“靜態"標準，以達到“動態"的潔凈要求。“靜態"是指安裝已經完成并已運行，但沒有操作人員在場的狀態。而"動態"是指生產設施按預定工藝模式運行并有規定數量的操作人員現場操作的狀態。 

（3）生產操作全部結束，操作人員撤離生產現場并經15～20min（指導值）自凈后，潔凈區應達到表中的“靜態"標準。藥品或敞開容器直接暴露環境微粒動態測試結果應達到表1中*的標準。 

 （4）為了達到B、C、D級的要求，換氣次數應根據房間的大小、室內的設備和操作人員數決定。 

2、潔凈區的要求和限度

應根據生產操作的性質來決定此潔凈區的要求和限度。

3、微生物監測 

    為了控制無菌操作區的生物狀況，應對微生物進行動態監測，監測方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和表面取樣法等。 

 4、無菌藥品生產的專業技術 

 4.2隔離操作技術 

   采用隔離操作技術能zui大限度降低對操作人員的影響，并大大降低無菌生產環境中產品被微生物污染的風險。隔離操作器和傳遞裝置的設計有多種形式。隔離操作器及其所處環境的設計，應能保證相應區域空氣的質量達到設定標準。隔離操作器所采用的材料在某種程度上易被穿刺或易產生滲漏。傳輸裝置可設計成單門的、雙門的，甚至可以是同滅菌設備相連的全密封系統。

    隔離操作器所處環境的級別取決于它們的設計及其應用。無菌操作的隔離操作器所處環境的級別至少應為D級。 

 4.2“吹灌封"技術 

    吹氣/灌裝/密封系統（簡稱“吹灌封"）是一套機械設備，從一個熱塑性顆粒吹制成容器到灌裝和密封，整個過程由一臺全自動機器連續操作完成。用于無菌生產的“吹灌封"設備本身裝有*空氣風淋裝置，操作人員在按A、B級區要求著裝的條件下，該設備可以安裝在潔凈度至少為C級的環境中。在靜態條件下，此環境微粒和微生物均應達到標準，在動態條件下，此環境的微生物應達到標準。而用于生產zui終滅菌產品的“吹灌封"設備至少應安裝在D級環境中。 

   5、zui終滅菌產品 

    原料和大多數產品的準備、配制至少應在D級區進行，以降低粒子和微生物污染的風險，并與過濾及滅菌操作的要求相適應。微生物污染風險比較高時，如容易長菌的產品、配制后要等相當長時間方可滅菌的產品或因故主要不在密閉容器內進行配制操作的產品，配制必須在C級環境中進行。 

    zui終滅菌產品的灌裝應至少在C級區進行。當產品受環境污染的風險比較大時，例如灌裝速度慢或容器是廣口瓶、或產品須暴露數秒鐘方可壓塞，這些都必須在C級區內局部*條件下灌封。軟膏、霜劑、懸濁液以及乳劑一般應在C級區配制和灌封，然后作zui終滅菌。 

   6、無菌制備 

    清洗后的物料應當至少在D級區處理。除在配制后須滅菌或除菌過濾的產品外，無菌原料、物料的處理應在B級區內局部*的條件下進行。 

    在生產加工過程中須無菌過濾的藥液必須在C級區內配制；配制后不作除菌過濾的產品，藥液的配制應在B級區內局部*的條件下進行。 

    無菌制備的產品，其處理和灌裝必須在B級區內局部*的條件下進行。 

 7、人員

    除了已規定的人員教育及衛生總體要求外，歐盟GMP還有具體要求，如各潔凈區的著裝要求說明如下： 

    （1）D級區。應將頭發、胡須等相關部位遮蓋，應穿普通的工作服和合適的鞋子或鞋套。應采取適當措施，以避免將潔凈區外的污染引入本區。 

    （2）C級區。必須將頭發、胡須等相關部位遮蓋，應穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當的鞋或鞋套。這類服裝應不脫落纖維或微粒。 

    （3）A、B級區。應當用頭罩將頭發以及胡須等相關部位全部遮蓋住，頭罩應塞進衣領內，應戴口罩以防散發液滴。應戴經滅菌且未上滑石粉的橡膠或塑料手套，穿經滅菌或消毒的腳套，褲管應當塞進腳套內，袖口應塞進手套內。同時，著裝應不脫落纖維或粒子，并能滯留身體散發的粒子。 

   8廠房 

    除已知總體要求外，還明確：（1）吊頂應作密封處理，防止來自上方的污染；（2）無菌生產的A、B級區內禁止設置水池與地漏。在其它潔凈區內，機器設備或水池與地漏不應直接相連。潔凈要求較低區域的地漏應設水封，防止倒流；（3）應設送風故障報警系統。 

   9衛生 

    應監測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，稀釋液應存放在事先清潔過的容器內，存放期不得超過規定期限（經滅菌的除外）。*和B級區應使用無菌的消毒劑和清潔劑。潔凈區的熏蒸有助于降低死角的微生物污染。

    10滅菌 

    歐盟GMP非常重視無菌藥品生產的zui關鍵工序，附則1中有系統闡述： 

    （1）所有的滅菌工藝都應驗證。特別注意那些在現行歐洲藥典中沒有收載的滅菌方法或者被滅菌產品不是一種簡單的水溶液或油溶液時所采用的滅菌方法。可能條件下，應盡量采用熱力滅菌法。任何情況下，所采用的滅菌工藝必須同時獲得注冊和安監這兩個部門的認可。 

    （2）任何滅菌工藝在投入使用前，都必須通過物理檢測手段和必要時的生物指示劑試驗，來驗證其對產品的適用性及滅菌效果，即每種被滅菌品的所有部位有無達到設定的滅菌要求。應對工藝的有效性定期進行再驗證（1年至少1次）。設備有重要變更后，應進行再驗證。應保存再驗證的結果和記錄 

    （3）應將生物指示劑作為滅菌監控的補充手段。應按供貨商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照試驗來確認其質量。 

    （4）使用生物指示劑時，應采取嚴格措施，防止由其所致的微生物污染。同時，歐盟GMP共記載了熱力滅菌、濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射滅菌、環氧乙烷滅菌、非zui終滅菌藥品的除菌過濾，并明確對環氧乙烷滅菌方法提出“只有在其他滅菌方法不能采用時方可采用本法。對輻射滅菌方法提出紫外光照射，通常并不是一種可行的滅菌方法" 。

    2.11無菌產品的zui終處理 

    無菌灌裝的抗生素瓶在完成軋蓋前，尚未形成完整的密封系統。因此，應在*保護下直到完成軋蓋。由于抗生素瓶的軋蓋會產生大量的非活性微粒，因此，軋蓋機應有單獨房間并有適當的排風。軋蓋間在動態條件下可能達不到*的標準，但其微生物指標應符合規定標準。