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人和酵母等真核生物中存在一類含有JmjC結構域的蛋白家族，研究表明它們中的許多成員具有組蛋白去甲基化酶活性，并且都利用Fe2+和α-酮戊二酸為輔因子。人源JMJD2A可以特異性的去甲基化H3K36me3/2和H3K9me3/2。Rph1是人源JMJD2A在釀酒酵母中的同源物，可以特異性的去甲基化H3K36me3/2，這種活性在某些轉錄激活基因的轉錄延伸過程中發揮重要的促進作用。
丁建平組的博士生常媛媛等人解析了Rph1催化核心區域的結構，以及與Ni2+和α-酮戊二酸的復合物的結構。其中，Ni2+用來模擬Fe2+的結合形式。Rph1的催化核心區域具有與全長蛋白一樣的組蛋白去甲基化酶活性和底物特異性。這些結構揭示Rph1催化核心區由JmjN結構域、長的b-發卡結構、由a-螺旋和環狀區域形成的混合結構域、和JmjC結構域構成。在催化核心中心，Ni2+通過與三個保守的氨基酸（His235，Glu237和His323）和a-酮戊二酸形成配位鍵來穩定其結合，同時a-酮戊二酸還以與三個保守氨基酸（Tyr183，Asn245和Lys253）的側鏈形成氫鍵作用。根據Rph1核心區的結構與JMJD2A核心區結合H3K36me3肽段復合物的結構比對，我們推測Rph1的底物結合位點位于核心區域的表面，主要由長的b-發卡結構、a-螺旋和環狀區域形成的混合結構域、以及保守的JmjC結構域構成；甲基化的H3K36可以伸入到JmjC結構域形成的口袋中，通過與幾個保守氨基酸的氫鍵作用來穩定其結合。基于這些分析和比較，結合點突變、體外組蛋白去甲基化酶活檢測和酵母表型篩選實驗，我們發現突變與Ni2+、a-酮戊二酸和肽段結合位點的氨基酸后，Rph1喪失酶活性，同時也喪失在酵母體內促進轉錄延伸的功能、從而導致酵母生長缺陷。以上的研究結果揭示了釀酒酵母中組蛋白去甲基化酶Rph1底物特異性識別和催化機制。
該項工作得到國家*、國家自然科學基金委、*和上海市科委的經費支持。
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