MECP2基因編碼生成同名的一種蛋白，MECP2蛋白水平對于正常腦功能至關(guān)重要。一些導(dǎo)致蛋白低表達的突變可引起Rett綜合征，基因復(fù)制導(dǎo)致蛋白過度表達則可造成MECP2重復(fù)綜合征。兩種均為嚴(yán)重令人衰弱的兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
2007年，研究證實了可以逆轉(zhuǎn)疾病小鼠模型Rett綜合征癥狀。由Baylor貝勒醫(yī)學(xué)院和霍華德休斯研究所的Huda 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在今天的《自然》（Nature）雜志上揭示，MECP2重復(fù)綜合征也可以逆轉(zhuǎn)。重要的是這項研究為采用反義寡核苷酸策略來治療MECP2重復(fù)綜合征患者鋪平了道路。
1999年，發(fā)現(xiàn)了MECP2突變是Rett綜合征的病因。2004年，她開發(fā)出了MECP2重復(fù)綜合征的小鼠模型，并猜測MECP2有可能會導(dǎo)致人類罹患神經(jīng)系統(tǒng)疾病。一年后，確診了*位MECP2重復(fù)綜合征患者。
MECP2重復(fù)綜合征在男性中更常見，其特點為發(fā)育遲緩、運動障礙、癲癇、焦慮、反復(fù)呼吸道感染和早逝。MECP2重復(fù)綜合征小鼠模型沒有發(fā)生神經(jīng)退行性變，使得研究人員提出了有可能逆轉(zhuǎn)癥狀這一重要的問題。論文的*作者、實驗室的博士后Yehezkel Sztainberg設(shè)計出了多出一個拷貝MECP2基因的小鼠，這一MECP2基因可以被隨意地刪除。當(dāng)該基因遭到沉默，蛋白質(zhì)水平恢復(fù)正常時，活動障礙、焦慮、運動異常和社會行為缺陷消失了。
MECP2基因調(diào)控了成千上萬的下游基因。MECP2基因突變或復(fù)制均可導(dǎo)致這些下游基因表達發(fā)生改變。當(dāng)刪除額外拷貝的MECP2時，這些基因表達改變也正常化。
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在概念證明在成年MECP2重復(fù)綜合征小鼠中讓MECP2水平正常化可以逆轉(zhuǎn)癥狀后，實驗室著手檢測了一種可利用來治療患者的基因沉默策略：反義寡核苷酸治療(ASO)。
生成蛋白質(zhì)分兩個步驟：轉(zhuǎn)錄和翻譯。在轉(zhuǎn)錄過程中DNA鏈被利用來充當(dāng)生成RNA分子的模板。在翻譯過程中，這一RNA分子會去到核糖體處，在那里完成蛋白質(zhì)組裝。
反義技術(shù)是通過合成核苷酸結(jié)合RNA分子，阻止它到達核糖體處來阻止翻譯。
ASO治療是在4周的時間內(nèi)通過微型滲透泵直接傳送到大腦。在啟動治療后10周這些癥狀消失了。在治療停止，MECP2水平升高時，癥狀又恢復(fù)了。
說：“這些研究結(jié)果極大地鼓勵了我們，但在我們進入到臨床試驗之前，我們必須確立如何微調(diào)ASOs數(shù)量以確保我們可以將MeCP2下調(diào)至預(yù)期的正常水平，而不會低于正常水平，以避免MeCP2低表達而引發(fā)Rett樣癥狀這種可能性。
Rett 綜合征研究基金會(RSRT)執(zhí)行董事Monica Coenraads 說：“今天的成果應(yīng)該會給世界上有孩子在與這種破壞性的疾病搏斗的家庭帶來極大的希望。反義治療有著廣闊的前景。在美國已有兩種反義藥物獲批上市，還有更多的在進行臨床試驗（延伸閱讀：Science關(guān)注：向著RNA開炮的反義新藥 ）。我對博士取得這一令人興奮的進展表示祝賀，并贊許因他們的募捐活動使得這項研究成為可能的家庭。”
