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北大新發(fā)現(xiàn)：治療心梗有望找到藥
點擊次數(shù)：119 發(fā)布時間：2014-11-29
北京大學(xué)科研人員近日的一項研究顯示，心臟疾病發(fā)生的主要特征并非以往認為的簡單重現(xiàn)早期胚胎心臟的增強子(能強化基因轉(zhuǎn)錄起始的一段DNA序列)網(wǎng)絡(luò)與轉(zhuǎn)錄表達，而是激活一套疾病特異的增強子網(wǎng)絡(luò)。這項新發(fā)現(xiàn)將為開發(fā)治療心肌、心梗疾病的有效藥物提供幫助，未來治療這些疾病有望不再只依靠搭橋等手段治療。
在心臟發(fā)育和疾病發(fā)生過程中，轉(zhuǎn)錄增強子組譜決定著基因表達，然而同一套心臟特異的轉(zhuǎn)錄因子如何既調(diào)控發(fā)育，又控制疾病發(fā)生，其機制尚未明確。北大分子醫(yī)學(xué)研究所和生命聯(lián)合中心何愛彬課題組與哈佛大學(xué)波士頓兒童醫(yī)院的研究人員利用第二代深度測序方法，篩查到511個胚胎期心臟發(fā)育特異的增強子，將之注入正在發(fā)育的小鼠體內(nèi)，并以藍色、綠色等特殊顏色標(biāo)記。實驗結(jié)果表明，其中61.5%以上的增強子決定著心臟的發(fā)育。
研究人員發(fā)現(xiàn)，心臟發(fā)育的不同時期使用兩套截然不同的組蛋白密碼：I型為轉(zhuǎn)錄高度活化區(qū)，且染色質(zhì)結(jié)構(gòu)開放，而Ⅱ型為轉(zhuǎn)錄活性較低且染色質(zhì)結(jié)構(gòu)處于封閉狀態(tài)，轉(zhuǎn)錄因子不易接近。心臟主轉(zhuǎn)錄因子GATA4在胚胎期和成體心肌細胞中，直接調(diào)節(jié)組蛋白修飾H3K27ac，形成動態(tài)變化的增強子網(wǎng)絡(luò)。
研究修正了人們對于心臟疾病認識的誤區(qū)。此前的普遍觀念是，心肌肥厚、心臟衰竭等心肌疾病的一個重要基因表達標(biāo)志是重啟了早期胚胎心臟發(fā)育的一套基因表達譜，而后者受相應(yīng)增強子的調(diào)節(jié)。然而，本項研究表明這種推測是不正確的，研究人員發(fā)現(xiàn)，在心臟疾病出現(xiàn)時，只有10%的增強子是來自此前的511個特異增強子，而剩下900多個增強子則是只有疾病狀態(tài)下才出現(xiàn)的非編碼增強子。這表明，心臟疾病發(fā)生的主要特征是利用激活一套疾病特異的增強子網(wǎng)絡(luò)。
何愛彬表示，一些后天性的心臟病，與非編碼增強子關(guān)聯(lián)更大。這也啟示臨床醫(yī)生，以后在診斷此類心臟疾病時，要考慮更多位點，擴大檢驗的范圍，尤其要重視那些非編碼的增強子。
據(jù)透露，研究團隊將與醫(yī)院合作，將心臟病患者的皮膚細胞還原為干細胞，使之重新編碼，然后分化為心臟細胞，在此過程中檢驗900多個非編碼增強子與心臟發(fā)育的具體關(guān)系。同時，他們還將把這些增強子注入小鼠體內(nèi)，觀察其在各個時間點的整體心臟發(fā)育水平。這些工作將花費三年至五年，預(yù)計投入資金500萬元。
何愛彬透露，目前，治療心肌、心梗等疾病的藥物很少，而且它們主要用于緩解癥狀，心臟疾病發(fā)展到后期只能做心臟搭橋或者心臟移植。研究人員計劃用五年至十年的時間，以特異的增強子為篩選工具，尋找合適的能調(diào)節(jié)這些增強子的小分子化合物，為心肌、心梗等疾病開發(fā)出有效藥物。