揭示KRAS突變促進癌細胞抵抗治療機制

根據一項新的研究，促進一種致命性癌細胞侵襲性生長的信號同樣也觸發讓它很難殺死的應對機制。當遭受應激時，這種癌細胞將它的遺傳信息包裹在應激顆粒中，從而降低化療效果。相關研究結果發表在2016年12月15日那期Cell期刊上，論文標題為“Mutant KRAS Enhances Tumor Cell Fitness by Upregulating Stress Granules”。

在來自美國紐約大學朗格尼醫學中心和托馬斯杰斐遜大學的兩名研究人員的領導下，這項研究以基因KRAS為中心，當這個基因發生變化或突變時，它會觸發90%的胰腺癌、很多肺癌和結直腸癌中的異常生長。研究人員說，作為過度活躍的KRAS的第二個后果，攜帶這種突變的細胞形成更多的應激顆粒。

論文通信作者、紐約大學朗格尼醫學中心科學家Dafna Bar-Sagi博士說，“我們的結果解釋了為何KRAS突變細胞為何如此擅長抵抗治療，并且提示著一種讓它們對現存的化療敏感更多倍的方法。”

Bar-Sagi說，“鑒于缺乏針對這些病人的良好治療方法，干擾這種應對機制的能力將是革命性的。”

持續遭受應激

所有的細胞持續地遭受應激，并且依賴針對應激的應對機制存活下來。不斷增加的證據提示著這種針對應激的應對能力對癌細胞而言特別重要，其中zui為難治性的癌細胞會很快在生長中的腫瘤內占據主導地位。

在一種早為人知的應激反應中，細胞阻止DNA指令讀取，從而形成保護性的應激顆粒。盡管這些應激顆粒在正常的細胞生活中的作用已被建立，但是它們在KRAS突變癌細胞的頑強存活中的作用一直是不清楚的。

在實驗中，研究人員證實當遭受化療或奧沙利鉑---一種破壞癌細胞DNA的化療藥物---治療時，攜帶KRAS突變的細胞制造的應激顆粒數量比不攜帶這種突變的細胞多6倍。他們也能夠捕獲從人胰腺瘤切除的癌細胞中的應激顆粒的*圖片，并且對這些應激顆粒進行計數，結果發現顯著增加。

這項研究進一步發現在遭受應激下，攜帶KRAS突變的癌細胞通過更多地產生一種被稱作15-脫氧-Δ12,14-前列腺素J2（15-deoxy-delta 12,14 prostaglandin J2, 15-d-PGJ2）的激素樣分子而增加應激顆粒的形成。重要地，15-d-PGJ2水平增加會觸發更多的應激顆粒形成，而且不僅是在發生KRAS突變的細胞中，而且也是在未發生這種突變的周圍細胞中（增加13倍），隨后這些細胞對奧沙利鉑產生更強的抵抗性。這是因為15-d-PGJ2是細胞分泌出的一種信號分子。

論文*作者、托馬斯杰斐遜大學西德尼-基梅爾癌癥中心癌癥生物學助理教授Elda Grabocka博士說，“不斷增加的證據提示著組成單個腫瘤的癌細胞是遺傳多樣性的，因此沒有靶向僅僅一種遺傳差異的療法能夠全部殺死它們。如果我們能夠阻斷15-d-PGJ2的作用，那么我們通過移除一種相同的應對機制而可能讓一種腫瘤中的更多癌細胞對單個療法敏感。”

接下來，研究人員計劃研究加入一種環氧酶2（COX 2）抑制劑---一種流行的消炎止痛藥---到化療中是否能夠改善KRAS突變癌癥病人的治療結果。已知KRAS突變細胞產生額外的COX 2，這會增加15-d-PGJ2水平。與此同時，他們將尋求鑒定出能夠直接抵抗15-d-PGJ2堆積的化合物，這可能是利用HPGD實現的，其中HPGD是一種在當前的這項研究中發現的能夠降低15-d-PGJ2水平的酶。