復旦中山醫院武多嬌副研究員發表Ⅰ型干擾素的免疫代謝作用

2016年6月21日，免疫學刊物《Immunity》在線發表了復旦大學附屬中山醫院武多嬌副研究員為*作者的一篇研究論文，研究發現Ⅰ型干擾素（IFNs）可促進漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）的脂肪酸氧化（FAO）增強，這一作用是支持pDCs快速激活及發揮分泌功能的關鍵；而且該代謝調節作用是Ⅰ型IFNs發揮免疫功能抑制病毒復制的重要機制之一。該論文被置于Immunity雜志首頁推薦并配有行業專家評述。

（圖中上左一為武多嬌副研究員）

IFNs是一組機體宿主細胞應答病毒、細菌、寄生蟲及腫瘤細胞等感染或刺激，分泌的重要的具有多種功能的細胞因子。它們具有廣譜抗病毒，調節細胞生長分化及免疫功能等多種生物活性。IFNs家族主要包括三類—Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型干擾素；其中Ⅰ型IFNs（主要是IFNα和IFNβ）具有突出的抗病毒感染和免疫調節作用，因此備受關注。

免疫代謝（immunemetabolism）是近5年新興的領域，人們認識到細胞外信號誘導免疫細胞成熟的關鍵步驟就是它們細胞代謝的重組。細胞代謝重組（metabolic reprogramming）是免疫細胞執行特定功能的基礎，調控細胞代謝是機體固有性和適應性免疫反應的重要機制之一。免疫細胞通常缺乏營養儲備，而對于各種生物來說，免疫系統持續感應和應對外界環境的威脅，這是一個巨大的需求和消耗能量的過程。例如，固有免疫細胞或者適應性免疫細胞激活后可分泌大量細胞因子、趨化因子、炎癥介質；這些免疫應答只能依賴于免疫細胞從微環境中快速吸收和利用糖、氨基酸和脂肪酸；同時，代謝中間產物參與組蛋白化學修飾，改變染色質構象，發揮轉錄調節作用。

漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）是一類以大量分泌Ⅰ型IFNs為突出特征的樹突狀細胞亞群，它的細胞形態、功能與GM-CSF誘導分化的DCs或傳統DCs（cDCs）相比有顯著差異，在機體抵御病毒感染中起到重要作用。武博士及同事發現Ⅰ型IFNs具有誘導細胞代謝重組的功能。該研究發現伴隨pDCs活化，pDCs的FAO水平顯著增強。細胞能量代謝實時監測發現，活化的細胞中反映FAO的指標—耗氧率（OCR）和呼吸儲備能力（SRC）明顯升高；而阻斷FAO通路可顯著抑制pDCs分泌細胞因子以及細胞表面共刺激分子的表達，同時抑制細胞活化伴隨升高的脂肪酸氧化水平。

IFNs通過誘導細胞表達多種蛋白質而發揮生物學功能，表達這些功能蛋白質的基因稱作干擾素刺激基因（ISGs）。武博士及同事應用IFNAR基因敲除小鼠及RNAseq技術檢測分析發現I型IFNs通過I型IFNs受體介導自分泌信號促進pDCs的FAO和OXPHOS。ISGs中有大量的代謝調節相關基因參與了Ⅰ型IFNs介導的細胞代謝重組作用。該研究在體內淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)感染的小鼠模型中發現抑制FAO將促進LCMV病毒復制，說明Ⅰ型IFNs促進LCMV感染小鼠體內能量分解代謝，競爭性抑制病毒復制活動，是其發揮抗病毒感染的重要機制之一。

雜志社在發表該研究成果時，配發l篇評述“pDCs Take a Deep Breath to Fight Viruses”。該評述指出深入理解免疫代謝調控機制可為我們提供防治疾病新的視野和手段。Ⅰ型IFNs為重要的抗感染、腫瘤或者炎癥的細胞因子，具有復雜的免疫調節功能。免疫系統抵御病原微生物保持機體內環境穩態。這些功能需要足夠的能量支持及細胞代謝通路的控制。此研究從免疫代謝角度闡明Ⅰ型IFNs新的抗病毒機制；并且也通過解析Ⅰ型IFNs對于靶細胞的免疫代謝調節分子機制，揭示操縱免疫代謝途徑的可能性。